165款新冠疫苗竞速,6个月6款进入3期，谁能胜出？

　　“前所未有”的说法毫不为过。根据世界卫生组织（WHO）统计数据，仅仅6个月，全球有超过165款疫苗在研，其中有27款进入人体临床试验，6款进入了临床3期。

　　1月11日，新冠病毒的首个基因序列公布，3月，Moderna首个mRNA疫苗进入人体试验。到了7月，全球已经有6款疫苗进入了3期临床试验，即最后的大规模人群试验。

　　进入了3期临床试验，疫苗研发就进入了批量生产前的最后一轮试验。此前，SARS病毒经历了1年4个月才进入临床1期，MERS疫苗经历了6年才进入2期临床。

　　截至8月2日，全球新冠确诊已达1800万，死亡病例超过68万。7月31日，美国国家过敏症和传染病研究所所长安东尼•福奇表示，今年底或2021年初新冠疫苗有望问世。

　　美国圣路易斯华盛顿大学副校长、免疫学家迈克尔·金奇（Michael Kinch）在美国生物医学媒体STAT上发表评论称，在正常情况下，疫苗的上市期限为数十年。如今历时数月或数年的工作已在数天或数周内完成。 如果这些努力取得成功，新冠疫苗将与阿波罗登月并列为历史上最伟大的科学成就之一。

　　为什么新冠疫苗的研发可以如此迅速？新冠疫苗离我们普通人已经不远了吗？究竟该对疫苗抱有怎样的期待？

　　最先进的技术和最成熟的技术

　　从技术路线上区分，进入最后临床试验的疫苗一共有3种，基本都是在7月底传来消息。

　　6款进入3期的疫苗中，有1款mRNA疫苗，2款腺病毒载体疫苗，3款灭活疫苗。其中最吸睛的当属美国公司Moderna的mRNA疫苗，它最早开始进入人体试验，仅仅用了2个月的时间。这也是mRNA疫苗技术首次获批在人类身上临床试验。“mRNA疫苗从来没有批过上人，之前批过4个，都是用在动物上。”香港大学病毒学家金冬雁告诉Deeptech。

　　mRNA疫苗是第三代疫苗技术，与第一代灭活疫苗需要获得完整的病毒不同，这一技术只需要获得病毒的基因序列。

　　“这个可以比较快，你一公布了序列它就合成了。”金冬雁表示，2个月做出一个候选的毒株，属于mRNA技术的正常速度。

　　冠状病毒感染人类的关键在于病毒的S蛋白（刺突蛋白），mRNA疫苗的原理就是将编码S蛋白的RNA注入人体，人体细胞接收到mRNA信号后，就会直接表达抗原蛋白，进一步刺激人体产生液体免疫和细胞免疫。

　　那么，哪段基因片段才是疫苗开发的关键呢？这要求助于此前同属于冠状病毒的SRAS病毒的知识积累。

　　埃默里大学免疫学家和疫苗研究员拉玛·拉奥·阿马拉（Rama Rao Amara）说：“真正有帮助的是从SARS-1感染中获得的知识。”新冠病毒与SARS病毒非常相似，特别是在S蛋白上。人们可以有根据地猜测，这就是我们需要研究的蛋白质。”

　　中国在疫苗研发进程中最快的是灭活疫苗。目前进入3期临床阶段的3款灭活疫苗全部来自中国。这个数量，也占到了进入3期临床疫苗的一半。

　　灭活疫苗也叫全病毒疫苗，顾名思义，这个技术的原理是将具有感染性的病毒杀死，使其失去致病性，同时保留抗原性，从而刺激人体产生抗体。

　　这是一种成熟的疫苗路线，狂犬疫苗、流感疫苗都是灭活疫苗，中国有非常成熟的经验。中国疾控中心1月份分离出第一株新冠病毒毒株后，就迅速启动了新冠灭活疫苗的研制工作。中国工程院院士王军志，也曾在4月份的国务院新闻发布会上表示，中国制备灭活疫苗的基础较好。

　　“SARS的时候也是有做的，只不过还没有做出来的时候（疫情）就结束了，没有需求了。”金冬雁对Deeptech表示，那时候最终走到1、2期临床的就有灭活疫苗。

　　第三种进入3期临床的是腺病毒载体疫苗。这是介于第三代mRNA和第一代灭活疫苗之间的第二代技术。此前，人类应对埃博拉病毒、MERS病毒时都使用了这一技术路线。

　　前不久在《柳叶刀》上同时公布的2期试验结果的中英团队，都采用了这一技术。不同在于，英国牛津团队采用的是黑猩猩腺病毒载体，而中国的陈薇团队则采用的是人类5型腺病毒载体。 （注：据WHO的《COVID-19的候选疫苗规划草案》，截止7月31日，6种进入3期的疫苗不包括陈薇团队研发的疫苗。不过根据《观察者》网7月20日、《澎湃新闻》7月21日两篇报道，江苏省疾病预防控制中心副主任朱凤才表示，该疫苗目前正在进行3期试验。）

　　载体疫苗的原理是，用对人体无害的活病毒作为载体，装入新冠病毒入侵人体的关键S蛋白后，从而刺激人体产生抗体。

　　与陈薇团队合作的康希诺生物，曾获批过腺病毒载体的埃博拉疫苗。而牛津团队的负责人则一路积累了埃博拉病毒、MERS病毒的疫苗研发经验。

　　此前，牛津团队利用黑猩猩腺病毒技术研制过MERS疫苗，并取得了人体试验的成功。该团队成立了一家叫Vaccitech的公司，公司首席执行官汤姆·埃文斯（Tom Evans）表示：MERS疫苗研究绝对至关重要。我们不必尝试其他10种技术，因为这一路径对人体具有免疫原性，我们知道它可以成功制造出来。

　　对于目前疫苗研发的速度，德国埃森大学医学院病毒研究所教授陆蒙吉告诉Deeptech：“现在我们看到所谓的快有两点，一点是这些技术平台在很多国家都具备了。另外一个是加速了审批流程。”他解释，过去一个审查程序可能要几个月甚至半年，管理部门不会专门调人马上来做，现在把有关人员组织起来，几天就能出审批结论。

　　大规模人体试验的挑战

　　在陆蒙吉看来，“产生抗体，实现免疫应答”只是完成了规定动作。进入3期临床，才是对疫苗最终能否成功的真正考验。

　　陆蒙吉说，“疫苗产生抗体是一个基本入门条件，产生了抗体之后，你还要想到这个疫苗会不会带来其他的副作用，然后它才真正起到有效的、就是正面意义上的帮助。疾病控制后面还有很多你无法预估的，或者说压根没有办法测量清楚的东西在里头。”

　　金冬雁也表示，“很多问题可能在三期才会出现，包括毒副作用。”

　　常见的一种副作用就是ADE（抗体依赖性增强）。ADE作用是指某些病毒在特异性抗体协助下，复制或感染能力反而增强，在感染过程中引发更严重病理损伤。

　　科学家发现，登革热二次感染往往来得更“凶险”，因为首次感染产生的抗体有可能成为二次感染的“帮凶”。

　　香港大学微生物学系教授陈志伟团队，在灵长类动物实验中发现了SARS病毒疫苗的ADE作用：如果猴子接种表达SARS病毒刺突蛋白的“重组痘苗-SARS疫苗”后再被SARS病毒感染，急性肺部损伤反而会加重。

　　鉴于新冠病毒与SARS病毒相近的刺突蛋白结构和感染机制，新冠病毒疫苗也存在发生ADE作用的风险。陈志伟提出的一个解决思路是，可以尝试表达新冠病毒S蛋白的一部分作为疫苗抗原，来取代完整的S蛋白。

　　另一方面，人类似乎从来没有如此迫切地渴望一种疫苗。 通常疫苗研发需要8到10年，而对新冠疫苗的期待则是12到18个月。

　　人们确实迫不及待。

　　俄罗斯卫生部长表示，打算在10月广泛开展一款腺病毒载体疫苗的广泛接种。这是俄罗斯媒体在周六报道的最新进展，此前俄罗斯方面就表示，预计在8月初注册疫苗，9月份投入生产。

　　美国、英国则对仍在试验阶段的疫苗进行预订。

　　以德国 BioNtech 研制的 mRNA 疫苗为例，7月底开始2/3期合并临床试验，注册页面显示上试验到2022年10月才会结束。特朗普政府已经斥资19.5亿美元预购了1亿支疫苗。若试验进展顺利，10月份就可以紧急投入生产。

　　英国政府则预定了本国牛津团队的1亿剂疫苗，还预定了另外两种共 9000 万剂疫苗，这其中就包括德国 BioNtech 的 3000 万剂。

　　在中国，陈薇团队研制的疫苗已经被特批。6月25日，中央军委后勤保障部卫生局批准这款疫苗作为特需药品，在军队内部使用。

　　3期试验要验证的是疫苗的安全性，这也是要在大规模人群中试验的原因。只有样本足够大、够丰富，才能获得有效的统计学评价。

　　中国疫苗的3期试验遇到的难题是样本。中国已经过了疫情的高发期，为了实现大规模的样本数量，3期纷纷选择在海外进行。

　　其中两款灭活疫苗在阿联酋的阿布扎比进行3期试验。当地的卫生部长是第一个志愿注射者。科兴公司的灭活疫苗则选择在巴西进行试验。

　　在海外进行试验，难点在于能否成功在异地进行大规模样本管理，过程是否规范。

　　“整个临床试验的团队，它的控制，它的调配，都要实际到一线去在社区去做的，试验的人来了以后他要给他取样，给他检测鉴定，这里面后面很多工作要做，所以这就取决于你医疗系统的运作能力。” 陆蒙吉说。

　　该对疫苗怎样期待？

　　金冬雁形容目前疫苗研制的情形属于“八仙过海，各显神通，百花齐放这么一个阶段”，然而“这么多疫苗，很多不一定最后能成功”。

　　陆蒙吉则用长跑来比喻，100米大家都能跑下来，然而要跑3000米，大家的距离就拉开了，“但是我们要的是3000米的结果”。

　　为了让新冠疫苗尽快帮助到人类，美国FDA已经适当降低了批准要求。

　　在6月30日签发并生效的指导意见中，希望未来被广泛使用的疫苗在对照安慰剂试验中显示出50%的有效性。WHO提出的要求则稍严格，较高的基准要求70%的疗效和一年的保护期，而较低的要求是6个月的疗效达到50%。

　　50%的指数参考了流感疫苗的数据。据美国疾病控制与预防中心数据，自2010年以来，流感疫苗的有效率从19%到60%不等。

　　对于这个指数，金冬雁表示， “就是说我们对疫苗的期待低了。如果50%有效能保护50%，50%的人不受感染也行，或者说保护不了不受感染，但是打了疫苗就不得重症了，这也可以。”

　　疫苗提供不得重症的保护，是牛津团队1期试验时得到的结果。团队在恒河猴上试验证明，疫苗虽然不能使其免于感染，但是被试恒河猴的肺部没有出现损伤，总体上病毒载量降低。

　　目前只进行过短时间的2期试验，疫苗的免疫持久性也有待验证。诺丁汉大学免疫学荣誉教授赫伯•休厄尔(Herb Sewell)表示，如果疫苗的免疫应答像自然免疫应答一样减退，那就意味着必须反复接种。

　　对于此，Moderna显得很有自信，公司的首席医疗官塔尔•扎克斯(Tal Zaks)表示，“我们获得的中和抗体始终高于那些恢复期患者身上的中和抗体，所以我们预计他们会得到保护。”

　　在目前进入3期临床的3种技术中，金冬雁更看好灭活疫苗，“从各方面看来，灭活疫苗的综合指标应该是比较好的。”

　　金冬雁表示，因为一半的群体对5型腺病毒有抗体，所以5型腺病毒载体疫苗的副作用存疑。而mRNA疫苗的免疫原性相对差，产生的免疫效果可能不够。

　　在腺病毒载体疫苗的2期试验中，牛津团队采用了吃退烧药的方法来缓解副作用，陈薇团队的一期试验，接种疫苗7天后，低、中、高三组的不良反应率分别为83%、83%、75%，并因为不良反应严重，随后取消了高剂量组。

　　陆蒙吉则看好mRNA疫苗。他认为，从长久的保护和免疫多样性来看，mRNA疫苗或许能发挥更大的作用。在他看来，mRNA疫苗或许既能实现抗体免疫，同时又提供T细胞免疫。”T细胞免疫在多样性上比较好，范围更宽一些，这样它可以防止免疫逃逸这个过程。”

　　只有形成有效且持久的免疫记忆，在下次感染时，记忆细胞会快速产生抗体以保护机体免受病毒感染。

　　假使疫苗成功又怎样？

　　相较于一些拿自己做人体疫苗试验的科学家，以及曾在3月份呼吁绕开3期临床而展开人体试验的科学们，华盛顿大学的迈克尔·金奇谨慎得多。

　　他在STAT上发表的评论文章中写道，有证据表明，新冠病毒感染的自然免疫反应可能是短暂的，因此更有必要进行持续的调查。仅具短期效应的疫苗可能会鼓励人们不再顾忌感染风险，那么这可能会让疫情持续下去。

　　迈克尔·金奇的另一个担心是副作用。如果疫苗的长期副作用涉及慢性炎症或自身免疫性疾病，那么这种快速通过审批的疫苗就可能造成终身损害。

　　牛津腺载体疫苗团队的负责人、现年58岁的莎拉·吉尔伯特（SarahGilbert）的三胞胎孩子们也主动加入人体试验，作为妈妈的吉尔伯特知道后，表示并不担心副作用。她说，“我们知道会有哪些副作用，知道使用的剂量。”

　　陆蒙吉认为，免疫策略不能过度依赖疫苗。“（疫苗）做到一定程度，可能会发现有效，但是这是在某些条件下有效。有了疫苗是可以解决很多问题，但是在这一段时间不会解决我们所有的问题。”